脂肪酸效果觸發(fā)如同開(kāi)“盲盒”

脂肪酸分為飽和脂肪酸與不飽和脂肪酸，后者又根據(jù)所含雙鍵的不同分為單不飽和脂肪酸和多不飽和脂肪酸。人體無(wú)法合成的Omega-3脂肪酸就是一種多不飽和脂肪酸。

已有研究表明，人體服用適量Omega-3脂肪酸，具有健腦強(qiáng)腦、調(diào)節(jié)血壓、減少炎癥甚至降脂等功效。但Omega-3脂肪酸進(jìn)入人體后，要想發(fā)揮作用，必須找到一個(gè)幫手——Omega-3魚(yú)油受體。

張巖說(shuō)，通俗地講，這就好比角色進(jìn)入游戲界面，需要先找到NPC（非玩家角色）激活劇情，然后在NPC幫助下，控制多種道具、資源，最終完成任務(wù)。

Omega-3魚(yú)油受體屬于人體中最龐大的膜蛋白家族——G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）家族，具有提升胰島素敏感性、控制脂肪生成等多種作用，可以識(shí)別Omega-3脂肪酸在內(nèi)的多種飽和與不飽和長(zhǎng)鏈脂肪酸。

“Omega-3魚(yú)油受體被激活后，可以與多種下游效應(yīng)物偶聯(lián)，包括多種G蛋白和β阻遏蛋白等，再引發(fā)相應(yīng)的細(xì)胞響應(yīng)和生理作用?！睆垘r介紹，不同的脂肪酸激活Omega-3魚(yú)油受體的效果并不同，如同開(kāi)一個(gè)“盲盒”，只有某些不飽和脂肪酸是對(duì)人體有益的。

由于GPCR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物結(jié)構(gòu)非常不穩(wěn)定，而且長(zhǎng)鏈脂肪酸分子非常相似，長(zhǎng)久以來(lái)很難被辨別、捕捉，科學(xué)家們一直試圖厘清不同脂肪酸觸發(fā)不同激活效應(yīng)的原理。

張巖團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期專注細(xì)胞跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的機(jī)制研究和精準(zhǔn)調(diào)控手段設(shè)計(jì)，此前曾在國(guó)際首次獲得了GPCR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物的高分辨率冷凍電鏡三維結(jié)構(gòu)，可從原子層面解析生命接收信息、處理信息和編譯信息的過(guò)程，而這正是本次研究的技術(shù)支撐之一。

此次，聯(lián)合團(tuán)隊(duì)以O(shè)mega-3魚(yú)油受體識(shí)別不同雙鍵修飾的不飽和脂肪酸，及其與Omega-3魚(yú)油受體偏向性信號(hào)的聯(lián)系，作為研究的切入點(diǎn)。

信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程中有項(xiàng)特殊指令

Omega-3魚(yú)油受體如何識(shí)別不同的飽和、不飽和脂肪酸及其合成化合物？哺乳動(dòng)物是否有一個(gè)既定的系統(tǒng)識(shí)別這些雙鍵修飾？脂肪酸中，單鍵和雙鍵的區(qū)別細(xì)微，如何精細(xì)調(diào)控受體蛋白，并將其轉(zhuǎn)化為特定的生物信號(hào)傳導(dǎo)？

通過(guò)良渚實(shí)驗(yàn)室的冷凍電鏡設(shè)施，研究人員成功從原子分辨率水平解析了4種不同類型的脂肪酸和人工合成激動(dòng)劑TUG891，分別刺激Omega-3魚(yú)油受體，形成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物的精細(xì)三維結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)不同雙鍵修飾的不飽和脂肪酸都能激活Omega-3魚(yú)油受體。

張巖解釋，導(dǎo)致不同結(jié)果的奧秘在于，不同脂肪酸的單鍵和多鍵就像不同鑰匙的齒紋，激活Omega-3魚(yú)油受體后，在鎖芯中的打開(kāi)方式不同?！半m然打開(kāi)的是同一把鎖，但走進(jìn)的卻是不同的世界。”

此外，研究人員發(fā)現(xiàn)不同的不飽和脂肪酸的雙鍵排布組合，與Omega-3魚(yú)油受體中芳基氨基酸的特定組合會(huì)產(chǎn)生相互作用，或者與其他氨基酸產(chǎn)生特定疏水作用，這對(duì)確定下游信號(hào)傳導(dǎo)譜圖等起到了重要作用。

該論文第一作者、浙江大學(xué)邵逸夫醫(yī)院博士毛春友說(shuō)：“Omega-3魚(yú)油受體響應(yīng)不同實(shí)驗(yàn)對(duì)象的信號(hào)刺激時(shí)，可以介導(dǎo)多種下游效應(yīng)G蛋白的信號(hào)通路，而不同G蛋白在介導(dǎo)受體下游的不同功能中起關(guān)鍵作用?！?/p>

經(jīng)過(guò)上下游層層傳導(dǎo)，由于每個(gè)信號(hào)的編譯處理不同，每個(gè)環(huán)節(jié)接收到不同的信號(hào)便會(huì)發(fā)出不同的指令。研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)功能性實(shí)驗(yàn)，證明了Omega-3脂肪酸之所以對(duì)人體有益，是因?yàn)樗せ頞mega-3魚(yú)油受體后，增加了一條偶聯(lián)Gs蛋白的指令，讓原本可能朝其他方向走去的信號(hào)通往有益于代謝的道路。通過(guò)結(jié)構(gòu)分析、分子動(dòng)力學(xué)模擬和突變篩選，團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步揭示了配體結(jié)合口袋與不同效應(yīng)G蛋白募集的傳遞路徑。

張巖表示，這項(xiàng)研究詳細(xì)介紹了Omega-3魚(yú)油受體識(shí)別不同雙鍵修飾的不飽和脂肪酸的模式，揭示了不同脂肪酸引發(fā)Omega-3魚(yú)油受體產(chǎn)生下游特定信號(hào)譜圖的機(jī)制，未來(lái)有助于開(kāi)發(fā)出性能更優(yōu)的魚(yú)油分子產(chǎn)品，滿足現(xiàn)代保健的需求。

他們對(duì)一個(gè)大型的中年和老年女性隊(duì)列進(jìn)行了腸道菌群檢測(cè)，包括菌群多樣性、益生菌豐度，還檢測(cè)了血清中omega-3不飽和脂肪酸的水平。他們發(fā)現(xiàn)飲食中omega-3不飽和脂肪酸攝入更多血清中水平更高的女性其腸道菌群的種類也更加多樣。而菌群的多樣性與許多健康狀況都有相關(guān)性，比如糖尿病、肥胖和炎癥性腸病。

文章作者Ana Valdes教授表示：“人類腸道得到了許多關(guān)注，并且科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)腸道與許多種人類健康問(wèn)題都有聯(lián)系。我們的消化系統(tǒng)中駐扎著幾萬(wàn)億微生物，其中大多數(shù)都對(duì)我們有益，在消化、免疫系統(tǒng)甚至體重調(diào)節(jié)方面發(fā)揮重要作用?！?/p>

“在關(guān)于Omega-3脂肪酸和腸道菌群組成的關(guān)系方面，我們這項(xiàng)研究是有記載的最大的研究。這一隊(duì)列中共有876名女性志愿者，我們?cè)?jīng)借助該隊(duì)列研究人類基因?qū)w重和疾病相關(guān)腸道菌群的貢獻(xiàn)。通過(guò)調(diào)查問(wèn)卷我們進(jìn)一步了解了他們飲食中Omega-3脂肪酸的攝入情況，發(fā)現(xiàn)這一數(shù)據(jù)與他們血清中Omega-3脂肪酸的水平都與腸道益生菌的多樣性和豐度有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)?！?/p>

研究人員還發(fā)現(xiàn)血清中高水平的omega-3脂肪酸還與腸道中一種叫做N-carbamylglutamate（NCG）的化合物水平升高有關(guān)。這種化合物能夠降低動(dòng)物腸道中的氧化應(yīng)激水平，研究人員認(rèn)為omega-3發(fā)揮的一些好的作用可能與誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生了這種物質(zhì)有關(guān)。

之前一些研究曾經(jīng)發(fā)現(xiàn)omega-3脂肪酸在減輕胰島素抵抗、高血壓、關(guān)節(jié)炎、血栓，降低一些癌癥風(fēng)險(xiǎn)，防止認(rèn)知下降方面有作用。這項(xiàng)新研究又增添了新證據(jù)表明omega-3脂肪酸還可以在多樣性和組成方面改善腸道菌群。